Aggiornamenti Scientifici

ll Trattamento della Sindrome di Rett con IGF-1 è “off label”

 

 

(Versione del 29/11/2014)

A cura di Laura Congiu, Ilaria Gemo e Giorgio Pini

Centro Rett – Ospedale Versilia

Il farmaco IGF-1, o “insulin-like growth factor 1” o mecasermina è interessato nello sviluppo fisiologico di vari tessuti dell’ organismo, incluso il cervello, ed in particolare regola la maturazione e la plasticità dei circuiti nervosi ed attiva le vie che controllano le funzioni sinaptiche che sono modulate dal gene MeCP2.

E’ stato possibile studiare la sindrome di Rett (RTT) grazie alla realizzazione di un modello animale (topo KO) che presenta un range di anomalie neurologiche, motorie e comportamentali, in analogia alla sintomatologia della malattia nelle bambine.

Utilizzando questo modello animale nel 2007 Adrian Bird dimostrò (J. Guy et al. 2007) che la malattia è reversibile: riattivando le funzioni del MeCP2 bloccate nel topo Rett, attraverso un complesso artificio genetico, i sintomi neurologici scomparivano sia nell’ animale giovane che in quello adulto.

Nel 2009 Daniela Tropea et al. (2009) dimostrò nel modello animale (topo mutato per il MECP2) che il trattamento sistemico con un frammento del peptide attivo dell’ Insulin-like Growth Factor 1 (IGF-1) incrementa le aspettative di vita del topo mutato, migliora la funzione locomotoria, le funzioni respiratorie e incrementa la variabilità della frequenza cardiaca, nonché la massa cerebrale. L’ ipotesi che i disturbi della RTT siano causati da un difetto nella maturazione sinaptica è avvalorata nel topo mutante dalla rarefazione delle spine dendritiche nei neuroni della corteccia piramidale con ridotta plasticità: queste anomalie anatomo-patologiche scompaiono con il trattamento con IGF1, rendendolo un candidato ideale per il trattamento nella RTT ed eventualmente di altre condizioni neurologiche caratterizzate da ritardi di maturazione sinaptica.

Nello stesso anno nell’ UOC di Neuropsichiatria dell’ Ospedale Versilia abbiamo elaborato un progetto di studio pilota sulla sicurezza e tollerabilità del farmaco nella RTT che è stato presentato al Comitato Etico Locale; al riguardo, rispetto allo studio di una nuova molecola, l’iter della autorizzazione è stato più breve perché il farmaco era già in commercio con il nome di Increlex ed autorizzato per i bambini con deficit di crescita che non rispondono ai comuni trattamenti.

Sono stati reperiti finanziamenti dalla Regione Toscana e dall’ Ente Fondazione Cassa di Risparmio di Lucca finché nel 2010 è iniziata la sperimentazione su 6 bambine con forma classica della RTT (Pini et al. 2012).

Il farmaco è stato somministrato due volte al giorno con iniezioni subcutanee per 6 mesi e le bambine venivano regolarmente controllate con particolare attenzione, per identificare possibili effetti collaterali noti (ipoglicemia, ipertrofia adeno-tonsillare) o inusuali, e per osservare eventuali cambiamenti/miglioramenti. Nel 2012 lo studio è stato replicato (durata: 20 settimane) per ulteriori conferme. Lo studio ha evidenziato la sicurezza del farmaco e significativi miglioramenti nell’ ambito del comportamento, dell’attenzione, della crescita e della densità ossea, così pericolosa nella RTT per l’occorrenza di fratture.

Infine nel 2014 sono stati resi noti i risultati di uno studio assolutamente comparabile condotto dall’ equipe di Khwajaa e Kawfman di Boston (USA) in 9 bambine con RTT (Khwajaa et al. 2014). Le risultanze sono comparabili a quelle evidenziate in Versilia ed in particolare per quanto riguarda sicurezza, tollerabilità, il profilo farmacocinetico. Inoltre sono stati evidenziati miglioramenti relativi alla respirazione e al comportamento. Tuttavia solo una parte delle bambine trattate ha avuto benefici significativi da considerarsi come “migliorativi della salute generale, della qualità della vita e della crescita” ma “non determinano la reversibilità della sindrome” diversamente da quanto accaduto nel modello animale.

In conclusione il farmaco è sicuro ed efficace nella RTT, tuttavia allo stato attuale il Ministero non ha ancora riconosciuto la RTT tra le condizioni che possono essere trattate con Increlex, che rimane limitato ai deficit di crescita. In Italia d’altronde è possibile somministrare un farmaco anche senza il conforto delle indicazioni ufficiali, purché sia in commercio, la letteratura scientifica ne abbia individuato la sicurezza ed i benefici e sia presente il consenso informato da parte dei genitori.

Questo tipo di trattamento è pertanto considerato “off label” ovvero “fuori indicazioni ufficiali” e non è rimborsabile dal Sistema Sanitario Nazionale.

Il farmaco può essere utilizzato nella sindrome di Rett solo dopo avere escluso alcune condizioni avverse (ed in particolare scoliosi ed episodi di ipoglicemia) ed avere effettuato una approfondita valutazione clinica e strumentale.

References:

J. Guy, J. Gan, J. Selfridge, S. Cobb, and A. Bird, “Reversal of neurological defects in a mouse model of Rett syndrome,” Science, vol. 315, no. 5815, pp. 1143–1147, 2007.

D. Tropea, E. Giacometti, N. R. Wilson et al., “Partial reversal of Rett Syndrome-like symptoms in MeCP2 mutant mice,”Proceedings of the National Academy of Sciences of the UnitedStates of America, vol. 106, no. 6, pp. 2029–2034, 2009.

G. Pini, MF Scusa, L Congiu, A Benincasa, P Morescalchi,I Bottiglioni,P Di Marco,P Borelli, U Bonuccelli,A Della-Chiesa,A Prina-Mello,and D Tropea. “IGF1 as a Potential Treatment for Rett Syndrome: Safety Assessment in Six Rett Patients”. Autism Research and Treatment. Volume 2012.

IGF1 as a potential treatment for Rett Syndrome: safety assessment on six Rett patients

Safety, pharmacokinetics, and preliminary assessment
of efficacy of mecasermin (recombinant human IGF-1)
for the treatment of Rett syndrome